| 논문명 | [BT] Highly Efficient, Enantioselective Syntheses of (S)-(+)- and (R)-(−)-Dapoxetine Starting with 3-Phenyl-1-propanol | ||
| 저자명 | Soyeong Kang and Hyeon-Kyu Lee | ||
| 잡지명 | J ORG CHEM | 발행연도 | 2010 |
| 권호사항 | 75 (1) | 수록면 | 237–240 |
| ABSTRACT |
.gif) A highly efficient, enantioselective sequence has been developed for the synthesis of (S)- and (R)-dapoxetine. The pathways involve the intermediacy of the 6-membered-ring sulfamate esters 4, which were generated by Du Bois asymmetric C−H amination reactions of the prochiral sulfamate 3, catalyzed by the chiral dirhodium(II) complexes. During the course of our research, the absolute configuration of the enantiomer of 4-pheny[1,2,3]oxathiazinane 2,2-dioxide (4r), prepared by the Du Bois asymmetric C−H amination reaction of 3 and the Rh2(S-nap)4 catalyst, is determined to be R and not S as was originally reported. |
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| 내용 |
.bmp) Dapoxetine (priligy)
다포세틴은 [(S)-(+)-Dapoxetine/hydrochloride] 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI: Selective Serotonine Reuptake Inhibitor) 계열 약물로서 원래 우울증 치료제로 개발되고 있었으나, 후에 조루증치료제로 개발되어 2009년 중순부터 유럽에서 발매되기 시작하였고, 2009년 10월부터 한국에서도 발매가 시작되었다. (한국얀센, 상품명: 프릴리지: Priligy®)
다포세틴은 키랄화합물로 (S)-이성질체가 (R)-이성질체보다 효과가 월등하기 때문에 (S)-이성질체 다포세틴 성분만이 약제로 판매되고 있다. 공업적으로 광학활성 다포세틴은 먼저 라세미혼합물 다포세틴을 합성하고 다시 키랄보조제를 정량적으로 사용하여 순수한 (S)-광학이성질체를 분리하는 공정을 사용하기 때문에 공정이 길고, 부수적으로 고가의 키랄보조제를 사용하여야 하며 또한 원하지 않는 절반의 (R)-광학이성질체는 폐기하거나 재활용해야 하는 단점이 있다. 그러므로 값싼 출발물질로부터 키랄 합성을 통하여 (S)-이성질체 다포세틴만을 얻을 수 있는 공정의 개발은 매우 가치가 있을 것이다 본 논문에서는 값싸고 쉽게 구할 수 있는 3-phenyl-1-propanol 로부터 Rh2(R-nap)4 키랄 로듐촉매를 사용하여 (S)-이성질체 다포세틴을 고수율 및 높은 광학순도로 합성할 수 있는 방법을 소개하고 있다. (5단계, 총수율 >35%, 광학순도: 92% ee) (그림 1)
Scheme 1. Synthetic Process to Dapoxetine (1) from 3-Phenyl-1-propanol (2)a
본 연구에서는 처음에 스탠포드대학의 Du Bois 교수에 의하여 보고된 Rh2(S-nap)4 키랄로듐 촉매를 사용하여 핵심중간체인 (S)-4 화합물을 합성하고 이를 통하여 (S)-이성질체 다포세틴을 합성하려고 하였으나, 보고된 것과 반대로 Rh2(S-nap)4 키랄로듐 촉매를 사용하면 (R)-4 화합물이 합성된다는 사실을 발견하고, 유도체 합성 및 X-ray 결정구조 분석을 통하여 이를 증명하고 (그림 2) 새로이 Rh2(R-nap)4 키랄로듐 촉매를 합성, 사용하여 원하는 (S)-이성질체 다포세틴을 합성할 수 있었다.
Scheme 2. (R)-4 and (S)-4 from Du Bois Asymmetric C−H Amination Reaction of 3 with Respective Rh2(S-nap)4 and Rh2(R-nap)4 Catalysts 또한 이 방법을 통하면, 동일한 출발물질 3-phenyl-1-propanol로부터 키랄촉매만 Rh2(S-nap)4로 바꾸면 (R)-이성질체 다포세틴도 고수율 및 높은 광학순도로 합성할 수 있다.
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| 원문보기 | http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jo902176s | ||
